3-YAL-1
精神・神経疾患の病態形成に関与する脳内炎症および疾患モデル細胞を用いた創薬に関する研究
Neuroinflammation underlying the development of depression and as a potential therapeutic target for neurological disorders
〇北岡 志保
Shiho Kitaoka
神戸大・院医 薬理
Div. Pharmacol, Kobe Univ.
The current therapeutic drugs mainly modulate monoaminergic signaling. Since they are not effective for all patients, the development of novel therapeutic target is required. Recently, it has been reported that inflammation-related molecules are increased in the blood from patients with psychiatric disorders such as major depression. Therefore, neuroinflammation is a possible cause of these disorders. However, we still do not know whether neuroinflammation induces depression. We found that repeated social defeat stress, an animal model of depression, induces behavioral changes, accompanying with microglial activation in the specific brain area. Based on these findings, we revealed the essential role and molecular basis of neuroinflammation. In addition, we developed the drug screening platform which targets neuroinflammation for neurodegenerative disease. In this presentation, I'd like to introduce the recent our findings on neuroinflammation which causes neurological disorders.
既存の抗うつ薬の多くはモノアミンなどの神経伝達物質の作用を調節するが、一部の患者で十分な効果が得られないため、新たな創薬標的の開発が期待されている。近年、うつ病などの精神疾患患者の血中で炎症関連物質が高値を示すことから、炎症仮説が注目されるようになった。しかし、うつ病発症と炎症との因果関係は不明であった。社会や環境から受けるストレスは精神疾患のリスク因子であることから、動物に繰り返しストレスを与える反復社会挫折ストレスがうつ病の動物モデルとして使用されている。反復ストレスは情動変容を誘導し、同時に特定の脳領域のミクログリアを活性化することを見出した。この研究に端を発し、反復ストレスによる情動変容の誘導における脳内炎症の関与とその分子実体を明らかにした。また、脳内炎症の関与がすでに知られている神経変性疾患で、炎症を標的とした創薬基盤を開発した。本講演では、精神・神経疾患の病態形成に関与する脳内炎症について最新の知見を紹介したい。
3-YAL-2
レゾルビン類の抗うつ作用の機序解明と創薬応用に向けた薬理学的研究
Resolvins as novel targets for rapid-acting antidepressants
〇出山 諭司
Satoshi Deyama
金沢大・院薬・薬理
Lab. Mol. Pharmacol., Inst. Med., Pharmaceut., Health Sci., Kanazawa Univ.
Major depressive disorder is one of the most widespread mental illnesses, affecting more than 264 million people worldwide (World Health Organization, 2019) and causing enormous personal and socioeconomic burden. Conventional monoaminergic antidepressants have significant limitations, including delayed onset of therapeutic response and low efficacy: approximately one-third of depressed patients fail to respond to multiple antidepressant treatments and are considered treatment-resistant depression. Recent studies reveal that ketamine, an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, produces rapid antidepressant actions in patients with treatment-resistant depression. However, clinical use of ketamine as an antidepressant is limited due to its serious drawbacks including psychotomimetic/dissociative effects and abuse potential. Thus, there is a continuing unmet need for the development of safer rapid-acting antidepressants. I have demonstrated that resolvins, bioactive metabolites derived from docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid, produce antidepressant effects through mechanisms (activation of mTORC1 signaling) similar to those underlying the rapid antidepressant effects of ketamine. Taken together, resolvins could be promising targets for the development of novel rapid-acting antidepressants with fewer side effects than ketamine, since resolvins are endogenous lipid mediators that play an important role in homeostasis.
うつ病は、患者個人のみならず社会経済に与える損失が大きい身近な精神疾患であり、全世界のうつ病患者数は2億6400万人以上と推計されている(WHO, 2019年)。モノアミン神経系に作用する既存の抗うつ薬は、効果発現までに数週間以上を要し、約3割の患者には無効である(治療抵抗性うつ病)。一方、近年の研究により、NMDA受容体拮抗薬ケタミンが、治療抵抗性うつ病患者に即効性の抗うつ作用を示すことが明らかにされているが、依存性や統合失調症様症状の惹起などの重大な副作用のため、ケタミン自体の抗うつ薬としての使用には大きな制約がある。そのため、ケタミンより副作用の少ない新たな即効性抗うつ薬の開発が求められている。私は、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸の活性代謝物レゾルビン類に着目し、レゾルビン類がケタミンと類似のメカニズム(mTORC1経路活性化)で抗うつ作用を示すことを発見した。レゾルビン類は、恒常性維持に関与する内因性脂質メディエーターであることから、ケタミンより安全性面で優れた新たな即効性抗うつ薬の創薬標的になると期待できる。
3-YAL-3
食物アレルギーにおけるPGD2の役割解明と治療、診断への応用
The role of PGD2 in the development of food allergy and its potential for new therapeutic and diagnostic application
〇中村 達朗
Tatsuro Nakamura
東大院・農学生命科学研究科 放射線動物科学
Dept. Anim. Radiol., Agr. Lif. Sci., Tokyo. Univ. Grad. Sch.
Prostaglandin D2(PGD2) is a biological substance that abundantly produced by mast cells. In the development of mast cell-dependent allergic inflammation, a large amount PGD2is released from activated mast cell. Since there have been reported that PGD2play both pro- and anti-inflammatory roles in the development of allergy, the precise role of mast cell-derived PGD2remained unclear. By using systemic and mast cell-specific PGD synthase deficient mice, we demonstrated that PGD2-DP1 signal inhibited the development of food allergy and anaphylaxis. We also found that the signal enhancement of DP1 exerted both preventive and therapeutic effects in the development of food allergy. Now, we try to reveal the role of PGD2-DP2 axis in the allergic sensitization. In addition, we develop new diagnosis methods for food allergy, based on our findings that the urinary PGD2metabolite reflect the severity of symptom. In this presentation, I would like to show our recent results from experimental and clinical research.
プロスタグランジンD2(PGD2)は、マスト細胞が起点となるアレルギー性炎症において大量に分泌されるPGである。PGD2は長らくアレルギー性炎症を促進すると考えられてきたが、抑制作用を示した報告もあり、その役割には不明な点が多く残っていた。講演者らは、全身性およびマスト細胞特異的PGD合成酵素欠損マウスを用いた検討から、PGD2がその受容体であるDP1を介して食物アレルギーやアナフィラキシーの進行を抑制することを明らかにした。さらに、DP1受容体作動薬がそれらの病態進行を強く抑制することも見出した。現在は、もう一つの受容体であるDP2の役割解明やPGD2の尿中代謝産物を用いた食物アレルギーの新規重症度診断法の開発をすすめている。本講演では、これまで明らかにしたPGD2の役割とその応用可能性を紹介したい。